Năm 1957, nhà khảo cổ học và nhà thám hiểm Tiến sĩ Henry Indiana Indiana Jones, Jr. được gọi trở lại hành động và bị vướng vào một âm mưu của Liên Xô để khám phá bí mật đằng sau các cổ vật bí ẩn được gọi là hộp sọ pha lê.